Aptamer siêu chọn lọc: Bắt chước virus để tiêu diệt chúng

Lấy cảm hứng từ cách virus bám vào tế bào, các nhà khoa học đã phát triển một phương pháp chế tạo aptamer siêu chọn lọc. Những phân tử tổng hợp này có thể bám vào các mục tiêu như protein gai của virus, giúp chúng hữu ích trong chẩn đoán và điều trị y sinh.

Chúng ta chắc hẳn đều đã nghe nói về kháng thể - những protein do cơ thể chúng ta sản xuất để bám vào virus hoặc vi khuẩn, đánh dấu chúng để hệ miễn dịch tiêu diệt. Nhưng không phải ai cũng quen thuộc với aptamer: những đoạn ADN hoặc ARN ngắn được thiết kế để có thể bám vào các mục tiêu cụ thể, giống như kháng thể. Aptamer được tổng hợp và có giá thành sản xuất thấp, trở thành lựa chọn thay thế hấp dẫn cho kháng thể trong chẩn đoán và điều trị y sinh.

Khi cần các aptamer mới, chẳng hạn để phát hiện một loại virus mới, chúng sẽ được phát triển từ các "thư viện" chứa hàng triệu chuỗi axit nucleic. Từ đó, các chuỗi phù hợp nhất với một mục tiêu cụ thể sẽ được chọn và nhân lên. Cho đến nay, những thư viện này chỉ chứa liên kết đơn hóa trị (monovalent binders): các chuỗi chỉ bám vào một vị trí trên phân tử mục tiêu. Nhưng điều này trái ngược với cấu trúc của nhiều protein trong thế giới thực, bao gồm protein gai của SARS-CoV-2, cúm và HIV. Những cấu trúc này, mà virus dùng để lây nhiễm tế bào, gồm ba tiểu đơn vị giống hệt nhau, có ba vị trí liên kết tiềm năng.

Thật không may, việc sử dụng các liên kết đơn hóa trị cho các phức hợp ba đơn vị (trimeric) này thường không chắc chắn. Trên thực tế, Maartje Bastings, trưởng Phòng Vật liệu sinh học lập trình tại Trường Kỹ thuật EPFL, ví nó như việc “ném bát mì spaghetti vào tường, kiểu gì cũng có sợi dính”.

Bastings giải thích: “Bạn không thể kiểm soát nơi một liên kết đơn hóa trị tương tác với mục tiêu của nó: ví dụ, nó có thể bám vào mặt bên của một protein, thay vì giao diện liên kết, làm giảm chức năng của nó. Nói cách khác, bạn không thể chọn vị trí trên tường mà một sợi mì spaghetti cụ thể sẽ dính vào. Vì vậy, chúng tôi nghĩ: liệu có tốt hơn không nếu chúng ta sắp xếp trước thư viện của mình để tìm các liên kết phù hợp với hình dạng chính xác của mục tiêu? Và cách tiếp cận này hóa ra lại hiệu quả một cách kỳ diệu”.

Bastings và nhóm của cô gần đây đã công bố kỹ thuật đầu tiên để sản xuất aptamer đa hóa trị (multimeric aptamers), nhắm mục tiêu vào các phức hợp protein với độ chính xác và chức năng chưa từng có. Các liên kết được phát triển bằng phương pháp của phòng thí nghiệm, có tên là MEDUSA (Multivalent Evolved ADN-based SUpramolecular Assemblies - Tổ hợp siêu phân tử ADN đa hóa trị được tiến hóa), mang lại ái lực liên kết mạnh hơn từ 10 đến 1.000 lần so với các liên kết đơn hóa trị. Ngoài việc mạnh hơn, chúng còn chọn lọc hơn rất nhiều, điều này rất quan trọng đối với các chẩn đoán. Các kết quả nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí Nature Nanotechnology.

Một cách tiếp cận lấy cảm hứng từ sinh học

Chìa khóa để phát triển các liên kết ba hóa trị là việc tạo ra khung đỡ (scaffold): một cấu trúc phân tử xung quanh đó ba đơn vị liên kết tự nhiên tập hợp. Trong các thí nghiệm của họ, các nhà nghiên cứu đã phát triển khung đỡ dựa trên hình học của protein gai SARS-CoV-2. Bằng cách thêm các khung đỡ được thiết kế riêng này vào thư viện aptamer của họ, nhóm nghiên cứu đã có thể hướng không gian trình tự tới các ứng cử viên ba hóa trị có khả năng liên kết chức năng với giao diện mục tiêu ngay từ đầu.

Artem Kononenko, nghiên cứu sinh bậc tiến sĩ và là tác giả đầu tiên của nghiên cứu, cho biết: “Chúng tôi đã tái tạo lại mô hình tự nhiên thấy ở virus, trong đó các phức hợp phân tử đa hóa trị cùng tiến hóa, và chuyển đổi nó thành một phương pháp khám phá liên kết mới cho phép chúng tôi chọn các liên kết đa hóa trị có thể chặn các loại virus đó”.

Khi một lô liên kết đầu tiên được xác định, các ứng cử viên có ái lực tăng dần với mục tiêu của chúng sẽ được phát triển thông qua một quy trình chọn lọc và khuếch đại lặp đi lặp lại được gọi là 'tiến hóa'. Mặc dù việc thiết kế các khung đỡ mới có thể mất chỉ vài giờ, nhưng quá trình tiến hóa có thể mất vài tuần.

Nhóm nghiên cứu đặt mục tiêu rút ngắn khung thời gian này để phù hợp hơn với nhu cầu chẩn đoán và điều trị y sinh trong tương lai. Một mục tiêu khác là phát triển các liên kết đa hóa trị nhắm mục tiêu vào các mầm bệnh có cấu hình phức tạp hơn nữa, như sốt xuất huyết (sáu tiểu đơn vị liên kết) hoặc bệnh than (bảy tiểu đơn vị). “Cuối cùng, chúng tôi muốn sử dụng không gian trình tự đa hóa trị mới này để huấn luyện các mô hình trí tuệ nhân tạo tạo sinh làm việc này cho chúng tôi”, Bastings nói.

Vista.gov.vn